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內容提要
美國警告阿片類與苯二氮卓類等藥物聯合使用導致的嚴重風險
加拿大進一步限制可待因在兒童和青少年中的使用
加拿大評估氫可酮導致兒童與青少年呼吸抑制風險
加拿大警告抗抑郁藥引起的閉角型青光眼風險
日本發(fā)布過氧苯甲酰等藥品說明書更新信息
美國警告阿片類與苯二氮卓類等藥物聯合使用導致的嚴重風險
2016年8月31日,美國食品藥品理局（FDA）評估發(fā)現，阿片類藥物與苯二氮卓類或其他抑制中樞神經系統(tǒng)（CNS）的藥物聯合使用的現象日益增多，這種聯合用藥會導致嚴重的副作用，包括呼吸減慢或呼吸困難，甚至死亡。為減少阿片類與苯二氮卓類或阿片類與其他CNS抑制劑聯合使用的情況，FDA提出嚴重警告，要求在阿片類鎮(zhèn)痛藥和止咳藥以及苯二氮卓類藥物的說明書中添加黑框警告。
阿片類藥物是強效麻醉藥，用于治療無法使用其他鎮(zhèn)痛藥或其他鎮(zhèn)痛藥不能充分緩解疼痛的患者。阿片類的嚴重風險包括誤用、濫用、成癮、過量和死亡。阿片類（如可待因和氫可酮）還被批準與其他藥物聯合治療咳嗽。苯二氮卓類藥物為一類廣泛使用的藥物，可以治療包括焦慮、失眠和癲癇發(fā)作在內的疾病癥狀。阿片類和苯二氮卓類藥物都會抑制CNS。
FDA審查的多項研究結果顯示，聯合使用阿片類和苯二氮卓類、其他抑制CNS藥物或酒精可出現嚴重風險。
合并使用苯二氮卓類與阿片類藥物
FDA開展的兩項研究顯示，合并使用阿片類鎮(zhèn)痛藥和苯二氮卓類藥物呈上升趨勢，合并使用苯二氮卓類和阿片類的誤用、濫用和過量的頻次增加，這是根據國家急診科（national emergency department，ED）就診數據和過量死亡率測算所得的結果。
第一項研究評估合并使用阿片類鎮(zhèn)痛藥和苯二氮卓類的使用模式。2002年至2014年間，每年配發(fā)阿片類藥物的患者數量增加8%，從7500萬增加至8100萬，每年配發(fā)苯二氮卓類藥物的患者數量增加31%，從2300萬增加至3000萬。在此期間，阿片類鎮(zhèn)痛藥治療患者同時接受苯二氮卓類處方藥的比例增加41%，也就是說，和2002年相比，2014年阿片類鎮(zhèn)痛藥合并苯二氮卓類的患者數量增加250萬以上。接受合并處方藥概率最高的亞組是女性和65歲以上長期使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者。然而，如果采用絕對數字，則阿片類鎮(zhèn)痛藥的非長期使用者合并用藥的數量最多，因為這個患者群的數量遠遠大于長期使用者。
第二項研究使用藥物濫用警示網（Drug Abuse Warning Network，DAWN）分析非醫(yī)療目的使用阿片類鎮(zhèn)痛藥和苯二氮卓類后ED就診數據，使用國家重要統(tǒng)計系統(tǒng)多因死亡文件（National Vital Statistics System Multiple Cause-of-Death file）分析與處方阿片類鎮(zhèn)痛藥和苯二氮卓類藥物有關的藥物過量死亡數據。從2004年至2011年，非醫(yī)療目使用后ED就診的發(fā)生率（包括阿片類鎮(zhèn)痛藥和苯二氮卓類），從每10萬患者11例增加至34.2例（p<0.0001）。同一時期內，阿片類鎮(zhèn)痛藥和苯二氮卓類藥物過量死亡率（包括處方劑量和大于處方劑量）從每10萬人0.6例增加至1.7例（p<0.0001）。在這段時間內，使用苯二氮卓類藥物的患者，發(fā)生阿片類鎮(zhèn)痛藥過量死亡的比例，從18%增加至31%（p<0.0001）。
醫(yī)學文獻中另外兩項研究顯示出使用阿片類鎮(zhèn)痛藥和苯二氮卓類藥物的患者發(fā)生不良事件的風險上升的更直接證據。在北卡羅萊納州開展的前瞻性觀察性隊列研究發(fā)現，聯合使用阿片類鎮(zhèn)痛藥和苯二氮卓類藥物的患者中，過量死亡率（7.0/10,000患者年；95%CI：6.3-7.8）比單獨使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者（0.7/10,000患者年；95% CI：0.6-0.9）高出10倍以上。還有一項隊列研究評估了2004-2009年的退伍軍人健康管理數據，發(fā)現合并使用阿片類鎮(zhèn)痛藥和苯二氮卓類藥物的患者，藥物過量死亡的風險增加。與沒有苯二氮卓類用藥史的患者相比，具有苯二氮卓類用藥史的患者使用阿片類鎮(zhèn)痛藥過量致死的風險升高（HR= 2.33，95%CI: 2.05 2.64），那些目前使用苯二氮卓類處方藥的患者發(fā)生過量致死的風險增加類似（HR=3.86，95%CI: 3.49 4.26）。此外，隨著苯二氮卓類藥物每日劑量增加，藥物過量死亡的風險增加。
根據這四項研究描述的合并使用阿片類鎮(zhèn)痛藥和苯二氮卓類藥物現象增加以及合并使用后危害增加的趨勢，FDA要求在阿片類鎮(zhèn)痛藥和阿片類止咳藥以及苯二氮卓類藥物的說明書中添加新的黑框警告信息。說明書的警告和注意事項、藥物相互作用和患者用藥建議信息部分也要做出相應修訂。
合并使用阿片類藥物和其他CNS抑制劑
近期文獻發(fā)表的研究顯示，合并使用阿片類鎮(zhèn)痛藥與CNS抑制劑（除苯二氮卓類外，包括酒精）也與嚴重不良事件相關。一項研究報告稱，在判定苯二氮卓類藥物是死亡原因的報告中，合并使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的占77%，在判定阿片類鎮(zhèn)痛藥是死亡原因的報告中，合并使用苯二氮卓類藥物的占30%。這項研究還分析了這些死亡病例中其他CNS抑制劑（包括巴比妥類、抗精神病藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗帕金森病藥、麻醉藥、自主神經系統(tǒng)藥物和肌肉松弛劑）的影響，發(fā)現部分使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的病例，這些CNS抑制劑也是死亡的促發(fā)因素。第二項研究分析了2010年DAWN數據，發(fā)現18.5%的阿片類鎮(zhèn)痛藥濫用相關ED就診與酒精有關，22.1%的阿片類鎮(zhèn)痛藥相關死亡與酒精有關。
所有研究都是基于阿片類鎮(zhèn)痛藥開展的，然而由于藥理特性類似，因此預期合并使用阿片類止咳藥和苯二氮卓類、其他CNS抑制劑或酒精的風險與阿片類接近是合理的。根據這些研究，阿片類鎮(zhèn)痛藥和止咳藥的黑框警告也會強調與其他CNS抑制劑合并使用的風險。
考慮到使用藥物輔助療法（MAT）治療阿片類成癮和依賴的獨特醫(yī)療需求和獲益/風險，FDA將繼續(xù)評估合并使用苯二氮卓類和MAT藥物的可用證據。
FDA提醒醫(yī)務人員，應該限制阿片類鎮(zhèn)痛藥與苯二氮卓類或其他CNS抑制劑聯合使用，僅用于其他替代療法療效不充分的患者。如果合并處方這些藥物，應該將每種藥物的劑量和療程限制在能夠達到理想臨床療效的最低水平。FDA警告患者和看護者注意呼吸減慢、呼吸困難和／或鎮(zhèn)靜的風險，以及相關的體征和癥狀。避免給正在使用苯二氮卓類或其他CNS抑制劑（包括酒精）的患者處方阿片類止咳藥。
合并使用阿片類藥物與苯二氮卓類、其他CNS抑制劑或酒精的患者，如果出現少見的頭暈或眩暈、極度嗜睡、呼吸減慢、呼吸困難或無反應，應該立即就醫(yī)。無反應是指患者不能正?；貞蜃龀龇磻?，或者不能喚醒患者。如果對使用阿片類或苯二氮卓類還有疑問或擔憂，應與醫(yī)務人員溝通。
FDA列出的阿片類、苯二氮卓類藥物和其他CNS抑制劑如下：
·阿片類鎮(zhèn)痛止咳處方藥：阿芬太尼（alfentanil）、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、二氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮（oxymorphone）、噴他佐辛、瑞芬太尼、舒芬太尼、他噴他多(tapentadol)、曲馬多。
·苯二氮卓類：阿普唑侖、氯氮卓、氯巴占（clobazam）、氯硝西泮、氯拉卓酸(clorazepate )、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、夸西泮（quazepam）、替馬西泮(temazepam )、三唑侖。
·其他鎮(zhèn)靜催眠藥：仲丁巴比妥鈉(butabarbital sodium)、右佐匹克隆、戊巴比妥、雷美替胺(ramelteon)、司可巴比妥鈉、蘇沃雷生（suvorexant）、扎來普隆、唑吡坦。
·肌肉松弛劑：巴氯芬、卡立普多（carisoprodol）、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林(cyclobenzaprine)、丹曲林鈉、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫、奧芬那君（orphenadrine）、替扎尼定。
·抗精神病藥：阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、卡利拉嗪（cariprazine）、氯丙嗪、氯氮平、氟奮乃靜、氟哌啶醇、伊潘立酮(iloperidone)、洛沙平、魯拉西酮(lurasidone)、嗎茚酮(molindone)、奧氮平、帕利哌酮、奮乃靜、pimavanserin、喹硫平、利培酮、硫利達嗪、替沃噻噸（thiothixene）、三氟拉嗪、齊拉西酮。
（美國FDA網站）
加拿大進一步限制可待因在兒童和青少年中的使用
在2013年和2015年，因含可待因藥品與危及生命的呼吸問題的潛在風險相關，加拿大衛(wèi)生部對含可待因藥品實施了安全性審查，當時建議，在年齡為12歲以下的兒童中，不再使用含可待因的藥品。加拿大衛(wèi)生部近期實施了新的安全性審查，旨在進一步評估可待因在兒童及青少年患者中存在的嚴重呼吸問題，以決定在該年齡組中是否需要采取更多措施來管理此風險。
可待因經肝臟轉化為嗎啡，這兩種藥品均屬于阿片類藥物。已知阿片類藥物可以減緩呼吸速度，攝入過多阿片類藥品可減緩呼吸且足以危及生命。有些患者是超快速代謝者，這意味著他們可以更迅速和完全地將可待因轉化為嗎啡，在攝入含可待因藥品后，他們的血液中更可能含有大于預期量的嗎啡，因此會更加危險。在加拿大，含可待因藥品用于治療疼痛及止咳。可待因可單用或與其他藥物聯用，一些含可待因藥品僅可通過處方獲得，而其他為非處方藥。對于含可待因的非處方藥，消費者在購買前，必須咨詢藥劑師。含可待因藥品的安全性信息提示，如果患者患有導致呼吸困難的疾病，如哮喘、慢性肺病或其他呼吸問題，應禁用含可待因的藥品。
在安全性審查進行期間，加拿大衛(wèi)生部共收到8例可能與處方可待因治療疼痛有關且年齡在18歲以下有呼吸問題的加拿大患者病例。這些病例中的6例發(fā)生在年齡為12歲以下的兒童中，其中3例死亡。8例病例中的4例發(fā)生在手術切除扁桃體或淋巴組織后的兒童中。值得注意的是，與含可待因藥品同一時間攝入的其他藥物也可能導致患者的呼吸問題。另外發(fā)現，在發(fā)表的患者年齡為18歲以下、使用可待因治療疼痛的7例國際病例中，處方可待因可能與嚴重呼吸問題相關聯。7例中的6例為12歲以下兒童，其中4例死亡。7例病例中的5例發(fā)生在手術切除扁桃體或淋巴組織的兒童中。值得注意的是，這些兒童罹患的其他疾病也可能導致呼吸問題。
自2013審查以來，加拿大衛(wèi)生部尚未收到任何兒童或青少年使用可待因非處方藥治療疼痛或止咳導致嚴重呼吸問題的病例。在年齡為12歲至18歲的患者（包括2013審查前的患者）的國際病例報告中，因信息不足無法推斷可待因導致所報告的副作用。報告中缺乏可待因使用劑量相關的信息，以及是否與在加拿大使用的非處方藥的規(guī)格相似。自2013年審查以來，科學文獻中未報告涉及使用非處方規(guī)格的可待因的新病例?？傮w而言，與2013年審查發(fā)現的情況相比，未發(fā)現新證據表明可待因非處方藥的使用導致的嚴重呼吸問題風險有所變化。
一些報告很好地描述了未滿18歲患者使用可待因處方藥治療扁桃體或淋巴組織切除術后的疼痛時導致的危及生命的呼吸問題。因此，加拿大衛(wèi)生部與生產商合作，更新了產品安全性信息，使可待因處方藥在兒童和青少年中不再用于此項治療。
加拿大衛(wèi)生部仍然建議，含可待因的藥品不在12歲以下的兒童中使用。對于存在呼吸疾病的患者，無論年齡大小，均建議應謹慎使用。與加拿大市場中的所有健康產品一樣，加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測可待因的副作用信息，確定和評估其潛在危害。
（加拿大衛(wèi)生部網站）
加拿大評估氫可酮導致兒童與青少年呼吸抑制風險
2016年7月28日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警告過量攝入氫可酮導致兒童和青少年呼吸抑制。含氫可酮的產品說明書已對此風險提出了警告，這一風險存在于包括兒童在內的所有年齡組中。加拿大衛(wèi)生部針對氫可酮開展了安全性評估，進一步研究兒童與青少年中的嚴重呼吸抑制風險，此次安全性評估源于針對可待因（另一種阿片類藥物）的審查，以明確是否需要采取更多的安全性措施。
氫可酮是一種阿片類處方藥物，用于緩解劇烈干咳（無痰），自20世紀50年代末在加拿大上市銷售。加拿大建議可將一些含氫可酮產品用于6歲以下兒童。然而近年來，氫可酮在兒童和青少年中的處方數量（首次購藥和再次購藥）從2010年的42,000下降至2014年的28,000。
此次加拿大衛(wèi)生部共評估了7例涉及兒童和青少年使用氫可酮期間出現嚴重呼吸問題或氫可酮過量的報告。2例報告分別涉及7歲和15歲兒童，1例認為與氫可酮使用相關，另1例提供的信息不足，無法對因果關系進行評估。涉及6歲以下兒童報告5例，進一步分析發(fā)現3例認為與氫可酮使用相關。其中2例報告了死亡事件，分別涉及1名2歲兒童和1名5歲兒童，1例認為與氫可酮使用相關，另1例報告提供的信息不足，無法判定死亡是否與氫可酮相關。
通過對已發(fā)表文獻所進行檢索，發(fā)現了1例涉及3歲兒童的國外病例，患兒使用氫可酮后發(fā)生了嚴重呼吸困難并死亡，進一步審查后發(fā)現該事件可能與氫可酮的使用相關。絕大多數病例中，兒童所使用的氫可酮劑量高于其年齡組推薦劑量。根據目前關于氫可酮副作用的證據，尚不能確定氫可酮與可待因一樣，是由于代謝速率問題造成的呼吸困難。
加拿大衛(wèi)生部將與生產商合作，更新氫可酮的產品信息，說明不再推薦6歲以下兒童使用本品。
（加拿大衛(wèi)生部網站）
加拿大警告抗抑郁藥引起的閉角型青光眼風險
加拿大衛(wèi)生部網站2016年8月12日發(fā)布信息稱，在獲悉美國食品藥品管理局正在審查抗抑郁藥的閉角型青光眼風險后，加拿大衛(wèi)生部實施了一項安全性評估。本次評估旨在確定加拿大抗抑郁藥產品信息中閉角型青光眼的現有風險信息是否準確，以及是否與當前科學證據相符。
閉角型青光眼是一種嚴重眼部疾病，表現為眼內房水排出受阻引起眼內壓驟增，從而導致疼痛及視力模糊。如不及時治療，閉角型青光眼可導致永久性視力喪失?？挂钟羲幨菑V泛使用的藥物，自20世紀50年代以來在加拿大上市銷售，用于治療抑郁癥、焦慮癥、強迫癥、失眠和創(chuàng)傷后應激障礙等疾病。自2009年以來，加拿大的抗抑郁藥處方以每年5.6％的平均速率增長，2013年據估計已開具4050萬份抗抑郁藥處方。加拿大衛(wèi)生部安全性審查著重于在加拿大上市的下列23種抗抑郁藥：地昔帕明、丙米嗪、氯米帕明、多塞平、曲米帕明、阿米替林、去甲替林、馬普替林、米氮平、苯乙肼、嗎氯貝胺、tranylcypromine、氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、艾司西酞普蘭、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、曲唑酮、安非他酮。
在審查期間，從不同來源共檢索到163例使用抗抑郁藥相關的閉角型青光眼的報告，加拿大衛(wèi)生部通過加拿大警戒計劃收到2例此類報告。在審查期間，從不同來源共檢索到2226例使用抗抑郁藥相關的瞳孔擴大的報告，加拿大衛(wèi)生部通過加拿大警戒計劃收到130例此類報告。眾所周知，瞳孔放大是一項危險因素，可導致某些患者（眼內房水通道狹窄患者）發(fā)生閉角型青光眼。
審查發(fā)現抗抑郁藥的使用與閉角型青光眼有關聯，且不同抗抑郁藥引起閉角型青光眼的風險水平無差異。因此，加拿大衛(wèi)生部建議在所有抗抑郁藥的產品信息中列出閉角型青光眼的潛在風險。加拿大衛(wèi)生部與抗抑郁藥產品生產商合作，更新了加拿大產品信息，納入與抗抑郁藥使用相關的閉角型青光眼的風險警告。
（加拿大衛(wèi)生部網站）
日本發(fā)布過氧苯甲酰等藥品說明書更新信息
日本厚生勞動省（MHLW）和藥品醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布了有關過氧苯甲酰等藥品說明書更新信息，這些信息刊載在2016年第4期《WHO Pharmaceuticals Newsletter》上。
過氧苯甲酰制劑（Bepio和Duac復合凝膠）的說明書已更新，在注意事項中納入了廣泛腫脹風險。過氧苯甲酰的適應癥為尋常性痤瘡，可作為單藥或與克林霉素（Duac復合凝膠）聯用。在日本，共有7例病例在使用過氧苯甲酰后報告了皮膚癥狀。在這些病例中，6例病例的因果關系無法排除。在研究了現有證據及聽取專家建議后，MHLW/PMDA得出結論：需要將紅斑、腫脹蔓延至整個面部及頸部的病例報告將作為一項注意事項加入說明書。
縮宮素用于誘導和增強子宮收縮及治療子宮出血。在日本共報告了5例與使用縮宮素相關的過敏病例，其中3例病例的因果關系無法排除（1例屬于說明書禁忌的情況）。在研究了現有證據及聽取專家建議后，MHLW/PMDA宣布對縮宮素說明書進行修訂。
二膦酸鹽類藥品（依替膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸、米諾膦酸和伊班膦酸）的說明書已更新，納入外耳道骨壞死風險。二膦酸鹽的適應癥是骨質疏松癥、Paget骨病，或用于早期或晚期異位骨化的預防。在歐洲，外耳道骨壞死被列入二膦酸鹽產品特征概要中。此外，在日本及其他國家，二膦酸鹽治療患者中已有病例報告。在研究了現有證據及聽取專家建議后，MHLW/PMDA得出結論：有必要對說明書進行修訂。
雙氯芬酸制劑（Voltaren和Rectos）的說明書已更新，在不良反應部分納入胃腸道狹窄和梗阻風險。雙氯芬酸是一種非甾體抗炎藥，用于緩解疼痛和抗炎。在日本，共有5例病例報告胃腸道狹窄或梗阻與使用雙氯芬酸相關。在這些病例中，4例病例的因果關系無法排除（1例病例為超說明書用法用量）。此外，公司核心數據表（CCDS）已更新。在研究了現有證據及聽取專家建議后，MHLW/PMDA得出結論：有必要對說明書進行修訂。
左乙拉西坦（E Keppra）的說明書已更新，在不良反應部分納入急性腎衰竭的風險信息。左乙拉西坦用于治療癲癇患者（包括繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作）的癲癇部分性發(fā)作；左乙拉西坦還作為其他抗癲癇藥物的輔助用藥，在其他抗癲癇藥物緩解不佳的患者中，用于治療強直陣攣性癲癇發(fā)作。在日本，共報告了7例使用左乙拉西坦相關的急性腎衰竭病例。在這些病例中，2例病例的因果關系無法排除。基于日本和其他國家報告的病例，公司的核心數據表（CCDS）已經進行了更新。在研究了現有證據及聽取專家建議后，MHLW/PMDA得出結論：有必要對說明書進行修訂。
（WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 4, 2016）
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